Si parla di un frate francescano che nel 1348 curava le vittime della peste con un vino che era comunemente usato dai confratelli per celebrare messa; subito si diffuse la convinzione che tale vino avesse proprietà miracolose, portandogli l'epiteto santo.

Altri dicono che durante il Concilio di Firenze del 1439, il metropolita greco Giovanni Bessarione proclamò, mentre stava bevendo il vin pretto: "Questo è il vino di Xantos!", forse riferendosi a un certo vino passito  greco (un vino fatto con uva sultanina pressata) di Santorini. I suoi commensali, che avevano confuso la parola Xantos con 'santos', credettero che egli avesse scoperto nel vino qualità degne di essere definite sante.

In ogni caso, da quel momento il vin pretto fu chiamato Vin Santo.

Una variante della storia narra che egli abbia usato la parola Xanthos (in greco ξάνθος significa giallo) mentre parlava del vino.

L' origine meno romantica, ma probabilmente più verosimile, è l'associazione di questo vino con il suo uso comune durante la messa.